脓疱性银屑病的遗传学研究进展

　　一、遗传学发病机制

　　一般认为脓疱性银屑病是银屑病的一种亚型，但其与其他各型银屑病均具有较大差异。越来越多的证据表明，脓疱性银屑病从发病机制上可能是不同于其他类型银屑病的一种单独疾病。近年来陆续发现，IL36RN、CARD14、AP1S3基因突变与脓疱性银屑病的发生有关。

　　(一)IL36RN基因与脓疱性银屑病：IL36RN编码IL?36受体拮抗剂IL?36Ra。IL?36Ra属于IL?1家族，可竞争性拮抗IL?1RL2，抑制IL?36α、IL?36β、IL?36γ对下游促炎症信号通路的作用，避免炎症反应的发生。当IL36RN发生突变时，其对IL?1RL2的拮抗能力减弱甚至丧失，而IL?36α、IL?36β、IL?36γ与IL?1RL2的结合则相应增加，通过激活下游促炎症信号通路，最终引起皮肤的炎症反应。

　　(二)CARD14基因与脓疱性银屑病：CARD14基因，又称为CARMA2基因，编码细胞凋亡募集结构域14蛋白，该蛋白可调节TRAF2依赖的NF?κB信号转导通路。当CARD14基因发生突变时，将激活NF?κB信号转导通路，上调角质形成细胞内相关转录产物如IL?8、CCL20等，从而导致一系列的炎症性皮肤病。

　　(三)AP1S3基因与脓疱性银屑病：衔接蛋白复合体(AP)是细胞质内促进转运小泡装配和运输的一种异四聚体，包括5种亚型：AP1~5。其中，AP1的作用是帮助转运小泡在高尔基体和内吞体之间进行运输，AP1S3基因负责编码其σ1亚单位的一种异构体σ1C。AP1S3基因缺陷可干扰TLR?3在细胞质内的转运，进而抑制其下游信号，减少IFN?β的生成，促进皮肤炎症的发生。

　　二、治疗

　　既往治疗脓疱性银屑病的方法主要包括维A酸类、免疫抑制剂、抗生素类、窄谱UVB、新型外用钙调磷酸酶抑制剂、生物制剂及静脉用丙种球蛋白等。基于脓疱性银屑病与IL36RN基因突变的相关性，尝试使用IL?1R拮抗剂anakinra治疗1例携带有IL36RN复合杂合突变的患者，结果取得满意疗效。

　　我国脓疱性银屑病患者众多，对大样本进行高通量测序(全基因组或全外显子测序)不仅可以帮助厘清该病的遗传模式，明确基因突变类型，甚至有可能找到新的致病基因，从而完善对脓疱性银屑病发病机制的认识。脓疱性银屑病分子遗传学研究的深入开展，将为进一步遗传预约、产前诊断和靶向治疗药物研发奠定基础。